女性のX染色体のモザイク喪失

　女性のX染色体のモザイク喪失に関する研究（Liu et al., 2024）が公表されました。X染色体のモザイク喪失（Mosaic loss of the X chromosome、略してmLOX）は、女性の白血球で最もよく見られる体細胞性のクローン変化ですが、その遺伝的決定要因や表現型の結果については、ほとんど分かっていません。本論文はこの問題に取り組むために、8ヶ所の生物銀行の883574人の女性参加者のデータを用いました。これらの参加者の12％では、白血球の約2％に検出可能なmLOXが見られました。mLOXが見られる女性参加者は、骨髄性白血病およびリンパ性白血病の危険性が上昇していました。

　遺伝的解析から、mLOXに関連する56のありふれたバリアントが特定され、染色体誤分離や癌素因や自己免疫疾患で役割を担う遺伝子の関与が示唆されました。エキソーム塩基配列の解析により、FBXO10の複数の稀なミスセンス（アミノ酸が変わるような変異）多様体が見つかり、これらの多様体は、mLOXの危険性を2倍高めていました。Y染色体のモザイク喪失と共通しているのはこれらの関連のごく一部であることから、性染色体の誤分離の形成やクローン増殖は異なる生物学的過程によって駆動される、と示唆されました。

　アレル（対立遺伝子）シフト解析から、mLOXで優先的に保持されるX染色体アレルが特定され、これは細胞選択下の多くの座位での多様性を実証しています。44ヶ所の対立遺伝子シフト座位を含む多遺伝子得点により、上位10％のmLOX症例の80.7％で保持されているX染色体が正しく推定されました。本論文の結果は、生殖細胞系列多様体によって女性はmLOXを獲得しやすくなり、X染色体アレルの内容がクローン増殖の規模を形作っているかもしれない、というモデルを裏づけており、進化的観点からも注目されます。以下は『ネイチャー』の日本語サイトからの引用です。


遺伝学：女性でのX染色体のモザイク喪失の遺伝的ドライバーおよび細胞の選択

遺伝学：約90万人の女性におけるX染色体のモザイク喪失の研究

　今回、X染色体のモザイク喪失（mLOX）についての遺伝学的研究が報告され、ありふれたバリアントとまれなバリアントの関連性、および選択のシグナルが明らかになった。


参考文献：
Liu A. et al.(2024): Genetic drivers and cellular selection of female mosaic X chromosome loss. Nature, 631, 8019, 134–141.
https://doi.org/10.1038/s41586-024-07533-7