ヒト脳モデルの改良
ヒト脳モデルの改良に関する研究（Revah et al., 2022）が公表されました。自己組織化する神経オルガノイドは、ヒトの発生や疾患のモデルとなり得る有望な生体外（in vitro）構築基盤（プラットフォーム）です。しかし、オルガノイドは生体外に存在するような神経結合を欠くため、成熟に限界があり、行動を制御する他の回路との統合は不可能です。この研究は、ヒト幹細胞由来の皮質オルガノイドを、新生の無胸腺ラットの体性感覚皮質（体の各所から触覚などの感覚情報を受け取って処理する領域）に移植すると、それらが成熟した細胞タイプにまで発達し、感覚および動機に関連した神経回路に組み込まれることを示します。MRI（磁気共鳴画像法）により、移植後のオルガノイドの成長が複数の幹細胞系列や動物にわたって見られる、と分かり、単一核鑑定によって、皮質形成の進行と活動依存的な転写プログラムの出現が示されました。
じっさい、移植された皮質ニューロンは生体外のものと比べて、より複雑な形態的・シナプス的・本質的な膜特性を示し、これにより、ティモシー症候群患者由来のニューロンで異状の発見が可能になりました。解剖的・機能的な追跡によって、移植されたオルガノイドが、視床–皮質入力および皮質–皮質入力を受けることが明らかになり、神経活動の生体外記録によって、これらの入力がヒト細胞で感覚応答を起こす、と実証されました。さらに、皮質オルガノイドはラットの脳領域全体に軸索を伸ばしており、これらを光遺伝学に活性化すると、報酬探索行動が誘発されました。このように、移植ヒト皮質ニューロンは、成熟して、行動を制御する宿主動物の回路に関わるようになります。この手法は、他の方法では解明できない、患者由来の細胞の回路水準での表現型の検出に有用になる、と期待されます。また、ヒトの進化研究での応用も期待されます。以下は『ネイチャー』の日本語サイトからの引用（引用1および引用2）です。
神経科学：ヒト脳モデルの改良
ヒト幹細胞由来の脳様組織が、生後間もないラットの脳に組み込まれて、そのラットの行動に影響を与えたという研究結果を報告する論文が、Nature に掲載される。この知見で、ヒト神経精神疾患の現実的なモデルを作成する能力が向上する可能性がある。
ヒト幹細胞から作られる脳オルガノイドは、ヒトの発生と疾患をモデル化するためのプラットフォームとして有望視されている。しかし、生体外で培養されたオルガノイドは、現実の生物に存在する神経接続性がないため、成熟が制約され、行動を制御する他の神経回路に統合されない。そのため、オルガノイドが、遺伝的に複雑で、行動的に定義された神経精神疾患をモデル化する能力に限界がある。以前の研究で、成体ラットの脳にヒト脳オルガノイドを移植する試みが行われたが、このオルガノイドはうまく成熟しなかった。
今回の研究で、Sergiu Pașcaたちは、ヒトの脳オルガノイドをラット新生仔の脳の体性感覚皮質に移植した。体性感覚皮質は、体のあちこちから触覚などの感覚情報を受け取って処理する領域だ。この実験で、オルガノイドは成熟し、その一部が神経回路に統合され、ラットの脳内で機能性を示した。Pașcaたちは、この統合によってヒト細胞の活動とラットの学習行動の関連性を樹立し、移植されたニューロンがラットのニューロンの活性を調節し、報酬探索行動を推進できるかもしれないことを示した。また、オルガノイドのニューロン群は、ラットのヒゲを屈曲すると活性を示した。このことは、移植されたニューロンが感覚刺激に応答できることを示している。さらにティモシー症候群（心臓疾患に関連する重篤な遺伝性疾患）の患者3人に由来する細胞を移植したところ、特定のニューロンの異常が明確に示され、この移植技術が、これまで知られていなかった疾患の特徴を明らかにする能力を有することも示された。
Pașcaたちは、今回の手法は、ヒトの脳の発達と疾患に関する実験室での研究を補完する強力なリソースになるかもしれないという考えを示している。今後の研究により、患者由来細胞において、これまで解明されていなかった疾患特性を明らかにできる可能性がある。
神経発達：移植されたヒト皮質オルガノイドの成熟と回路への統合
神経発達：成熟して回路に統合される移植オルガノイド
今回S Pașcaらは、ラットの皮質に移植したヒト由来の皮質オルガノイドが、ロバストに成熟して宿主回路へと組み込まれ、行動に影響を与えるようになることを示している。
参考文献：
Revah O. et al.(2022): Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature, 610, 7931, 319–326.
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05277-w
じっさい、移植された皮質ニューロンは生体外のものと比べて、より複雑な形態的・シナプス的・本質的な膜特性を示し、これにより、ティモシー症候群患者由来のニューロンで異状の発見が可能になりました。解剖的・機能的な追跡によって、移植されたオルガノイドが、視床–皮質入力および皮質–皮質入力を受けることが明らかになり、神経活動の生体外記録によって、これらの入力がヒト細胞で感覚応答を起こす、と実証されました。さらに、皮質オルガノイドはラットの脳領域全体に軸索を伸ばしており、これらを光遺伝学に活性化すると、報酬探索行動が誘発されました。このように、移植ヒト皮質ニューロンは、成熟して、行動を制御する宿主動物の回路に関わるようになります。この手法は、他の方法では解明できない、患者由来の細胞の回路水準での表現型の検出に有用になる、と期待されます。また、ヒトの進化研究での応用も期待されます。以下は『ネイチャー』の日本語サイトからの引用（引用1および引用2）です。
神経科学：ヒト脳モデルの改良
ヒト幹細胞由来の脳様組織が、生後間もないラットの脳に組み込まれて、そのラットの行動に影響を与えたという研究結果を報告する論文が、Nature に掲載される。この知見で、ヒト神経精神疾患の現実的なモデルを作成する能力が向上する可能性がある。
ヒト幹細胞から作られる脳オルガノイドは、ヒトの発生と疾患をモデル化するためのプラットフォームとして有望視されている。しかし、生体外で培養されたオルガノイドは、現実の生物に存在する神経接続性がないため、成熟が制約され、行動を制御する他の神経回路に統合されない。そのため、オルガノイドが、遺伝的に複雑で、行動的に定義された神経精神疾患をモデル化する能力に限界がある。以前の研究で、成体ラットの脳にヒト脳オルガノイドを移植する試みが行われたが、このオルガノイドはうまく成熟しなかった。
今回の研究で、Sergiu Pașcaたちは、ヒトの脳オルガノイドをラット新生仔の脳の体性感覚皮質に移植した。体性感覚皮質は、体のあちこちから触覚などの感覚情報を受け取って処理する領域だ。この実験で、オルガノイドは成熟し、その一部が神経回路に統合され、ラットの脳内で機能性を示した。Pașcaたちは、この統合によってヒト細胞の活動とラットの学習行動の関連性を樹立し、移植されたニューロンがラットのニューロンの活性を調節し、報酬探索行動を推進できるかもしれないことを示した。また、オルガノイドのニューロン群は、ラットのヒゲを屈曲すると活性を示した。このことは、移植されたニューロンが感覚刺激に応答できることを示している。さらにティモシー症候群（心臓疾患に関連する重篤な遺伝性疾患）の患者3人に由来する細胞を移植したところ、特定のニューロンの異常が明確に示され、この移植技術が、これまで知られていなかった疾患の特徴を明らかにする能力を有することも示された。
Pașcaたちは、今回の手法は、ヒトの脳の発達と疾患に関する実験室での研究を補完する強力なリソースになるかもしれないという考えを示している。今後の研究により、患者由来細胞において、これまで解明されていなかった疾患特性を明らかにできる可能性がある。
神経発達：移植されたヒト皮質オルガノイドの成熟と回路への統合
神経発達：成熟して回路に統合される移植オルガノイド
今回S Pașcaらは、ラットの皮質に移植したヒト由来の皮質オルガノイドが、ロバストに成熟して宿主回路へと組み込まれ、行動に影響を与えるようになることを示している。
参考文献：
Revah O. et al.(2022): Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature, 610, 7931, 319–326.
https://doi.org/10.1038/s41586-022-05277-w
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