ネアンデルタール人と現生人類との複数回の交雑
ネアンデルタール人（Homo neanderthalensis）と現生人類（Homo sapiens）との複数回の交雑に関する研究（Taskent et al., 2020）が報道されました。アフリカ起源の現生人類はアフリカからユーラシアへ拡散し、6万～5万年前頃にネアンデルタール人と交雑しました。その結果、非アフリカ系現代人は全員、そのゲノムに1～2%程度のネアンデルタール人由来のDNAを継承しています。非アフリカ系現代人のゲノムでは、各地域集団でネアンデルタール人由来のDNAの割合がほぼ同じなので、非アフリカ系現代人の祖先集団がアフリカからユーラシアへ拡散した直後に、おそらくは中東でネアンデルタール人と交雑し、ネアンデルタール人から現生人類（非アフリカ系現代人の祖先集団）への遺伝子移入はこの1回のみだった、と考えられていました。その後の研究では、現代人の地域集団同士の比較で、アジア東部はヨーロッパよりもネアンデルタール人系統を20%多く有している、と推定されました。
ネアンデルタール人の痕跡が多数確認されているヨーロッパよりも、ネアンデルタール人がまだ確認されていないアジア東部において、現代人のゲノムに占めるネアンデルタール人系統の割合が有意に高いことに関して、おもに3通りの仮説が提示されました。まず、アジア東部とヨーロッパで有効人口規模が異なっていたことに起因して、負の選択が異なる強さで作用した、というものです（仮説1）。次に、ネアンデルタール人系統をほとんど若しくは全く有さない仮定的な（ゴースト）現生人類集団（基底部ユーラシア人）がヨーロッパ現代人の形成に寄与しており、ヨーロッパ人ではネアンデルタール人系統が「希釈」された、というものです（仮説2）。最後に、アジア東部現代人集団の祖先とネアンデルタール人との間に追加の固有の遺伝子移入事象が起きた、というものです（仮説3）。
仮説1は、その後の検証では否定的結果が得られています（関連記事）。また、現生人類集団においてネアンデルタール人系統への広範な浄化選択は、遺伝子移入事象後最初の数世代で最も強く、それはアジア東部系（ユーラシア東部系）とヨーロッパ系（ユーラシア西部系）の分岐前だっただろう、と推測されています（関連記事）。つまり、少なくとも過去35000年間、ユーラシア現生人類集団におけるネアンデルタール人系統の水準は変わらなかっただろう、というわけです。
これと関連して、ヨーロッパの現生人類において過去1万年間、ネアンデルタール人系統の割合が有意な減少を示さないことからも、仮説2で想定されている「希釈」効果は大きくなかったかもしれない、と指摘されています。ただ、さらに新しい研究では、サハラ砂漠以南のアフリカ現代人のゲノムに占めるネアンデルタール人由来の領域の割合がじゅうらいの想定よりもずっと高く、ヨーロッパ系現代人とアジア東部系現代人との間のネアンデルタール人系統の割合の違いが以前の推定（20%）よりもずっと小さいこと（8%）から、「希釈」仮説の有効性の可能性が指摘されています（関連記事）。
仮説3は現在支持を集めつつある、と言えそうです。一昨年（2018年）公表された研究では、ヨーロッパ系現代人およびアジア東部系現代人双方の祖先集団で独立して複数回の交雑があり、「希釈」が起きたとしてもその影響は小さかった、と推測されています（関連記事）。また昨年の研究では、ネアンデルタール人と種区分未定のホモ属であるデニソワ人（Denisovan）の混合集団が、アジア東部・アンダマン諸島・アジア南部・パプア・オーストラリア先住民の共通祖先集団と交雑した、と推測されています（関連記事）。
ヒト集団の遺伝学的研究における現代人の遺伝的多様体の無視されがちな部分は、構造的多様体です。それは、大規模な欠失と重複・挿入・逆位・転座です。しかし、構造的多様体は、あらゆるヒト同士のゲノム比較において、影響を受ける塩基対の数という点では、遺伝的多様性のずっと大きな割合を占めます。したがって、構造的多様体の研究により、現生人類とネアンデルタール人の間の交雑史への追加の洞察を得ることが可能です。以前の研究では、ネアンデルタール人から現生人類へ遺伝子移入された38ヶ所の欠失多様体が見つかりました（関連記事）。
本論文はこれらの知見を踏まえて、ネアンデルタール人からユーラシア系現生人類のゲノムへと遺伝子移入された数千のハプロタイプを特定しました。これらのハプロタイプの分析は、さまざまなネアンデルタール人系統からヨーロッパおよびアジア東部への遺伝子移入を示唆します。本論文は同時に、欠失多型を調べて、現代人集団に見られる特有のハプロタイプ多様性を特定します。それは、非現生人類ホモ属（古代型ホモ属）からの遺伝子移入のさまざまな出来事に由来する可能性があります。ハプロタイプデータと欠失アレル（対立遺伝子）の共有は、異なるネアンデルタール人系統からヨーロッパおよびアジア東部現代人への遺伝子移入を示唆します。
●ユーラシアにおける遺伝子移入されたハプロタイプの推定
核ゲノムデータの得られているネアンデルタール人は、大きく東方系と西方系に区分されます（関連記事）。東方系は南シベリアのアルタイ地域のデニソワ洞窟（Denisova Cave）で発見された130000～90900年前頃の個体（関連記事）に、西方系はクロアチアのヴィンディヤ洞窟（Vindija Cave）で発見された5万年前頃の個体（関連記事）に代表されます。非アフリカ系現代人全員の共通祖先への遺伝子流動をもたらしたネアンデルタール人は、西方系と推測されています。この現在有力とされる仮説が正しければ、現代人に見られるネアンデルタール人から遺伝子移入されたハプロタイプは、東方系と比較して西方系に近いと予想されます。
本論文は、ヨーロッパ西部系とアジア東部系の現代人200個体を対象として、この仮説を改めて検証しました。現生人類に遺伝子移入されたネアンデルタール人のハプロタイプは、平均するとアルタイ個体（東方系）よりもクロアチア個体（西方系）に近い、と明らかになりました。これは有力説と一致します。しかし、ヨーロッパ西部系とアジア東部系の両方で、かなりの数のハプロタイプがアルタイ個体の方に近いことも明らかになりました。本論文は、ネアンデルタール人と現生人類との複数回の交雑の可能性が高いことを示し、これはアジア東部現代人の祖先集団がヨーロッパ系と分岐した後にネアンデルタール人と交雑した、との見解（関連記事）と一致します。
しかし、アルタイ個体と予想以上の類似性を示すハプロタイプの割合が、アジア東部系とヨーロッパ系との間で違わないので、この過剰なネアンデルタール人系統の起源はアルタイ個体系統（東方系）ではないようです。本論文の検証結果は、アジア東部系とヨーロッパ系の共通祖先である現生人類集団がネアンデルタール人と交雑した後、アジア東部系とヨーロッパ系は分岐し、それぞれネアンデルタール人からの遺伝子移入があった、と想定する見解と一致します（関連記事）。
●欠失多型分析
現代人のゲノムにおけるネアンデルタール人由来のハプロタイプに基づき、ネアンデルタール人から現生人類への複数回の遺伝子移入が起きた可能性は高い、と推測する本論文は、次に現代人のゲノムの欠失多型がとネアンデルタール人由来なのか、検証します。その場合、チンパンジーのアレルと比較して派生的で、東西両系統のネアンデルタール人のどちらかと共有されるもののデニソワ人とは共有されず、ネアンデルタール人系統と現生人類系統とで同じ染色体切断点を有する、と予想されます。
まず、現代人26集団2504人のゲノムから、多型となる巨大な欠失（50塩基対以上）が33350ヶ所特定されました。このうち32271ヶ所（約96.8%）は現生人類特有で、残りの1079ヶ所（約3.2%）は、古代型ホモ属のうち少なくとも1系統と共有されています。これは、アレル共有の以前の推定値と一致します。機能的影響をもたらすかもしれない、これらの共有された欠失のうち、ネアンデルタール人系統では、113ヶ所が西方系、73ヶ所が東方系に特有でした。
本論文はこの結果に関して、3通りの仮説を検証しました。まず、ネアンデルタール人と現生人類の共通祖先にさかのぼるものの、ネアンデルタール人の一方の系統では遺伝的浮動により失われた、という可能性です。次に、ネアンデルタール人の集団内の構造を表しており、複数回の遺伝子移入なしで、つまり単一の遺伝子移入事象で説明できる可能性です。最後に、ネアンデルタール人の特定系統から現生人類へ独立して遺伝子移入が起きた可能性です。
これらネアンデルタール人と共有され、ネアンデルタール人からの遺伝子移入によると考えられる欠失多様体のうち、東方系と西方系のみから遺伝子移入されたと推測される有力な候補は、それぞれ4ヶ所と16ヶ所です。この欠失多型のアレル頻度分布を検証すると、西方系はアジア東部よりもヨーロッパで有意に高い、と明らかになりました。ネアンデルタール人から遺伝子移入された多様体は平均してヨーロッパよりもアジア東部の方で高いことを考えると、これは興味深い結果です。この結果の説明としてまず考えられるのは、西方系ネアンデルタール人からヨーロッパ系現代人の祖先集団への追加の遺伝子移入事象です。
東方系ネアンデルタール人とのみ共有される欠失のうち、9番染色体上の欠失のハプロタイプ多様性が分析されました。この分布頻度は、単一の遺伝子移入事象では説明できず、とくにアジア東部系現代人の祖先集団に遺伝子移入された、と推測されます。より広範なハプロタイプの分析でも、東方系ネアンデルタール人固有の低水準な遺伝子移入が推測されます。
ネアンデルタール人から現生人類へと遺伝子移入された欠失の機能的影響としては、網状赤血球の未成熟部分や白血球の単球の割合や利尿などがあります。ネアンデルタール人でも西方系のみと共有され、東方系とは共有されていない欠失を有するハプロタイプは、ほぼユーラシア西部（9%）とそれ以下の頻度でアジア南部においてしか見られず、ユーラシア東部では観察されませんでした。このハプロタイプは、自己免疫疾患を有する人々の心血管系リスクと関連しています。
●まとめ
現代人は、ネアンデルタール人の東西両系統と異なる量の一塩基多型および大きな欠失多型を共有します。ヨーロッパ西部とアジア東部の現代人のゲノムで検出された、ネアンデルタール人から遺伝子移入されたと推定されるハプロタイプは、平均的には東方系よりも西方系に近い一方で、アジア東部とヨーロッパ西部の現代人の両方において、西方系からの単一の遺伝子移入事象で想定されるよりも西方系と離れているハプロタイプが、予想以上に多く存在します。
これは、アジア東部とヨーロッパ西部の現代人の両祖先集団において、ネアンデルタール人の異なる系統からの複数回の遺伝子移入が起きたことを示唆します。この具体的証拠となるのが、アジア東部現代人のゲノムで検出され、東方系ネアンデルタール人とアジア東部および南東部の現代人の間で排他的な共有される、ネアンデルタール人からの遺伝子移入と推定される366000塩基対のハプロタイプに位置する欠失多様体です。これは、西方系ネアンデルタール人からの単一の遺伝子移入事象で起きそうにありません。アジア東部現代人の祖先集団は、西方系ネアンデルタール人だけではなく、東方系ネアンデルタール人とも交雑した、と考えられます。
欠失多型はさらに、アジア東部とヨーロッパ西部の現代人の、西方系ネアンデルタール人と共有するアレルにおける集団文化を示します。具体的には、西方系ネアンデルタール人と共有される、遺伝子移入されたと推定される欠失多様体は、アジア東部よりもヨーロッパ西部の方で有意に高頻度と明らかになりました。したがって、現生人類でもアジア東部系統と分岐した後のヨーロッパ系現代人の祖先集団へ、西方系ネアンデルタール人からの追加の遺伝子移入があった、という可能性がひじょうに高そうです。現生人類とネアンデルタール人との間の関係は、以前の想定よりも複雑だったようです。
参考文献：
Taskent O. et al.(2020): Analysis of Haplotypic Variation and Deletion Polymorphisms Point to Multiple Archaic Introgression Events, Including from Altai Neanderthal Lineage. Genetics, 215, 2, 497-509.
https://doi.org/10.1534/genetics.120.303167
ネアンデルタール人の痕跡が多数確認されているヨーロッパよりも、ネアンデルタール人がまだ確認されていないアジア東部において、現代人のゲノムに占めるネアンデルタール人系統の割合が有意に高いことに関して、おもに3通りの仮説が提示されました。まず、アジア東部とヨーロッパで有効人口規模が異なっていたことに起因して、負の選択が異なる強さで作用した、というものです（仮説1）。次に、ネアンデルタール人系統をほとんど若しくは全く有さない仮定的な（ゴースト）現生人類集団（基底部ユーラシア人）がヨーロッパ現代人の形成に寄与しており、ヨーロッパ人ではネアンデルタール人系統が「希釈」された、というものです（仮説2）。最後に、アジア東部現代人集団の祖先とネアンデルタール人との間に追加の固有の遺伝子移入事象が起きた、というものです（仮説3）。
仮説1は、その後の検証では否定的結果が得られています（関連記事）。また、現生人類集団においてネアンデルタール人系統への広範な浄化選択は、遺伝子移入事象後最初の数世代で最も強く、それはアジア東部系（ユーラシア東部系）とヨーロッパ系（ユーラシア西部系）の分岐前だっただろう、と推測されています（関連記事）。つまり、少なくとも過去35000年間、ユーラシア現生人類集団におけるネアンデルタール人系統の水準は変わらなかっただろう、というわけです。
これと関連して、ヨーロッパの現生人類において過去1万年間、ネアンデルタール人系統の割合が有意な減少を示さないことからも、仮説2で想定されている「希釈」効果は大きくなかったかもしれない、と指摘されています。ただ、さらに新しい研究では、サハラ砂漠以南のアフリカ現代人のゲノムに占めるネアンデルタール人由来の領域の割合がじゅうらいの想定よりもずっと高く、ヨーロッパ系現代人とアジア東部系現代人との間のネアンデルタール人系統の割合の違いが以前の推定（20%）よりもずっと小さいこと（8%）から、「希釈」仮説の有効性の可能性が指摘されています（関連記事）。
仮説3は現在支持を集めつつある、と言えそうです。一昨年（2018年）公表された研究では、ヨーロッパ系現代人およびアジア東部系現代人双方の祖先集団で独立して複数回の交雑があり、「希釈」が起きたとしてもその影響は小さかった、と推測されています（関連記事）。また昨年の研究では、ネアンデルタール人と種区分未定のホモ属であるデニソワ人（Denisovan）の混合集団が、アジア東部・アンダマン諸島・アジア南部・パプア・オーストラリア先住民の共通祖先集団と交雑した、と推測されています（関連記事）。
ヒト集団の遺伝学的研究における現代人の遺伝的多様体の無視されがちな部分は、構造的多様体です。それは、大規模な欠失と重複・挿入・逆位・転座です。しかし、構造的多様体は、あらゆるヒト同士のゲノム比較において、影響を受ける塩基対の数という点では、遺伝的多様性のずっと大きな割合を占めます。したがって、構造的多様体の研究により、現生人類とネアンデルタール人の間の交雑史への追加の洞察を得ることが可能です。以前の研究では、ネアンデルタール人から現生人類へ遺伝子移入された38ヶ所の欠失多様体が見つかりました（関連記事）。
本論文はこれらの知見を踏まえて、ネアンデルタール人からユーラシア系現生人類のゲノムへと遺伝子移入された数千のハプロタイプを特定しました。これらのハプロタイプの分析は、さまざまなネアンデルタール人系統からヨーロッパおよびアジア東部への遺伝子移入を示唆します。本論文は同時に、欠失多型を調べて、現代人集団に見られる特有のハプロタイプ多様性を特定します。それは、非現生人類ホモ属（古代型ホモ属）からの遺伝子移入のさまざまな出来事に由来する可能性があります。ハプロタイプデータと欠失アレル（対立遺伝子）の共有は、異なるネアンデルタール人系統からヨーロッパおよびアジア東部現代人への遺伝子移入を示唆します。
●ユーラシアにおける遺伝子移入されたハプロタイプの推定
核ゲノムデータの得られているネアンデルタール人は、大きく東方系と西方系に区分されます（関連記事）。東方系は南シベリアのアルタイ地域のデニソワ洞窟（Denisova Cave）で発見された130000～90900年前頃の個体（関連記事）に、西方系はクロアチアのヴィンディヤ洞窟（Vindija Cave）で発見された5万年前頃の個体（関連記事）に代表されます。非アフリカ系現代人全員の共通祖先への遺伝子流動をもたらしたネアンデルタール人は、西方系と推測されています。この現在有力とされる仮説が正しければ、現代人に見られるネアンデルタール人から遺伝子移入されたハプロタイプは、東方系と比較して西方系に近いと予想されます。
本論文は、ヨーロッパ西部系とアジア東部系の現代人200個体を対象として、この仮説を改めて検証しました。現生人類に遺伝子移入されたネアンデルタール人のハプロタイプは、平均するとアルタイ個体（東方系）よりもクロアチア個体（西方系）に近い、と明らかになりました。これは有力説と一致します。しかし、ヨーロッパ西部系とアジア東部系の両方で、かなりの数のハプロタイプがアルタイ個体の方に近いことも明らかになりました。本論文は、ネアンデルタール人と現生人類との複数回の交雑の可能性が高いことを示し、これはアジア東部現代人の祖先集団がヨーロッパ系と分岐した後にネアンデルタール人と交雑した、との見解（関連記事）と一致します。
しかし、アルタイ個体と予想以上の類似性を示すハプロタイプの割合が、アジア東部系とヨーロッパ系との間で違わないので、この過剰なネアンデルタール人系統の起源はアルタイ個体系統（東方系）ではないようです。本論文の検証結果は、アジア東部系とヨーロッパ系の共通祖先である現生人類集団がネアンデルタール人と交雑した後、アジア東部系とヨーロッパ系は分岐し、それぞれネアンデルタール人からの遺伝子移入があった、と想定する見解と一致します（関連記事）。
●欠失多型分析
現代人のゲノムにおけるネアンデルタール人由来のハプロタイプに基づき、ネアンデルタール人から現生人類への複数回の遺伝子移入が起きた可能性は高い、と推測する本論文は、次に現代人のゲノムの欠失多型がとネアンデルタール人由来なのか、検証します。その場合、チンパンジーのアレルと比較して派生的で、東西両系統のネアンデルタール人のどちらかと共有されるもののデニソワ人とは共有されず、ネアンデルタール人系統と現生人類系統とで同じ染色体切断点を有する、と予想されます。
まず、現代人26集団2504人のゲノムから、多型となる巨大な欠失（50塩基対以上）が33350ヶ所特定されました。このうち32271ヶ所（約96.8%）は現生人類特有で、残りの1079ヶ所（約3.2%）は、古代型ホモ属のうち少なくとも1系統と共有されています。これは、アレル共有の以前の推定値と一致します。機能的影響をもたらすかもしれない、これらの共有された欠失のうち、ネアンデルタール人系統では、113ヶ所が西方系、73ヶ所が東方系に特有でした。
本論文はこの結果に関して、3通りの仮説を検証しました。まず、ネアンデルタール人と現生人類の共通祖先にさかのぼるものの、ネアンデルタール人の一方の系統では遺伝的浮動により失われた、という可能性です。次に、ネアンデルタール人の集団内の構造を表しており、複数回の遺伝子移入なしで、つまり単一の遺伝子移入事象で説明できる可能性です。最後に、ネアンデルタール人の特定系統から現生人類へ独立して遺伝子移入が起きた可能性です。
これらネアンデルタール人と共有され、ネアンデルタール人からの遺伝子移入によると考えられる欠失多様体のうち、東方系と西方系のみから遺伝子移入されたと推測される有力な候補は、それぞれ4ヶ所と16ヶ所です。この欠失多型のアレル頻度分布を検証すると、西方系はアジア東部よりもヨーロッパで有意に高い、と明らかになりました。ネアンデルタール人から遺伝子移入された多様体は平均してヨーロッパよりもアジア東部の方で高いことを考えると、これは興味深い結果です。この結果の説明としてまず考えられるのは、西方系ネアンデルタール人からヨーロッパ系現代人の祖先集団への追加の遺伝子移入事象です。
東方系ネアンデルタール人とのみ共有される欠失のうち、9番染色体上の欠失のハプロタイプ多様性が分析されました。この分布頻度は、単一の遺伝子移入事象では説明できず、とくにアジア東部系現代人の祖先集団に遺伝子移入された、と推測されます。より広範なハプロタイプの分析でも、東方系ネアンデルタール人固有の低水準な遺伝子移入が推測されます。
ネアンデルタール人から現生人類へと遺伝子移入された欠失の機能的影響としては、網状赤血球の未成熟部分や白血球の単球の割合や利尿などがあります。ネアンデルタール人でも西方系のみと共有され、東方系とは共有されていない欠失を有するハプロタイプは、ほぼユーラシア西部（9%）とそれ以下の頻度でアジア南部においてしか見られず、ユーラシア東部では観察されませんでした。このハプロタイプは、自己免疫疾患を有する人々の心血管系リスクと関連しています。
●まとめ
現代人は、ネアンデルタール人の東西両系統と異なる量の一塩基多型および大きな欠失多型を共有します。ヨーロッパ西部とアジア東部の現代人のゲノムで検出された、ネアンデルタール人から遺伝子移入されたと推定されるハプロタイプは、平均的には東方系よりも西方系に近い一方で、アジア東部とヨーロッパ西部の現代人の両方において、西方系からの単一の遺伝子移入事象で想定されるよりも西方系と離れているハプロタイプが、予想以上に多く存在します。
これは、アジア東部とヨーロッパ西部の現代人の両祖先集団において、ネアンデルタール人の異なる系統からの複数回の遺伝子移入が起きたことを示唆します。この具体的証拠となるのが、アジア東部現代人のゲノムで検出され、東方系ネアンデルタール人とアジア東部および南東部の現代人の間で排他的な共有される、ネアンデルタール人からの遺伝子移入と推定される366000塩基対のハプロタイプに位置する欠失多様体です。これは、西方系ネアンデルタール人からの単一の遺伝子移入事象で起きそうにありません。アジア東部現代人の祖先集団は、西方系ネアンデルタール人だけではなく、東方系ネアンデルタール人とも交雑した、と考えられます。
欠失多型はさらに、アジア東部とヨーロッパ西部の現代人の、西方系ネアンデルタール人と共有するアレルにおける集団文化を示します。具体的には、西方系ネアンデルタール人と共有される、遺伝子移入されたと推定される欠失多様体は、アジア東部よりもヨーロッパ西部の方で有意に高頻度と明らかになりました。したがって、現生人類でもアジア東部系統と分岐した後のヨーロッパ系現代人の祖先集団へ、西方系ネアンデルタール人からの追加の遺伝子移入があった、という可能性がひじょうに高そうです。現生人類とネアンデルタール人との間の関係は、以前の想定よりも複雑だったようです。
参考文献：
Taskent O. et al.(2020): Analysis of Haplotypic Variation and Deletion Polymorphisms Point to Multiple Archaic Introgression Events, Including from Altai Neanderthal Lineage. Genetics, 215, 2, 497-509.
https://doi.org/10.1534/genetics.120.303167
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