古代型ホモ属から現生人類への遺伝子移入の機能的結果と適応度
ネアンデルタール人（Homo neanderthalensis）を中心に、古代型ホモ属から現生人類（Homo sapiens）への遺伝子移入の機能的結果と適応度の影響に関する研究（Rotival, and Quintana-Murci., 2019）が公表されました。出アフリカ系現代人の主要な祖先集団は、6万年前頃までにはアフリカからユーラシアへと拡散を始めた、と考えられています。現生人類はついには世界中へと拡散しましたが、その過程でネアンデルタール人や種区分未定のホモ属であるデニソワ人（Denisovan）といった古代型ホモ属と遭遇し、交雑しました。本論文は、古代型ホモ属から現生人類への遺伝子移入の機能的結果と適応度について、出アフリカ系現代人における地域集団間の違いに注目しつつ、近年の研究成果を概観しています。
本論文はまず、ネアンデルタール人からの遺伝子移入のコストについて検証しています。ネアンデルタール人から現生人類へと伝えられたアレル（対立遺伝子）の大半は有害だった、と示唆されています。また、現時点で利用できるネアンデルタール人ゲノムから、その遺伝的多様性は低く、現生人類と比較して1/10程度の有効人口規模と示唆されています。その結果、ネアンデルタール人においては、自然選択によりそのゲノムから有害な変異を除去する効率は、現生人類よりも低かった、と予測されています（関連記事）。ネアンデルタール人と現生人類の交雑の前の段階では、有害なアレルのより少ない現生人類の方が、適応度は高かっただろう、というわけです。
有害な変異のほとんどが相加的と仮定すると、ネアンデルタール人のDNAは交雑後の現生人類のゲノムから急速に除去され、ユーラシアでは10%程度から現在の2～3%程度に低下する、と推定されました。ネアンデルタール人など古代型ホモ属からの遺伝子移入の割合は、遺伝子に対する選択圧の強さに大きく依存しています。逆に、有害な多様体が劣性（潜性）である場合、ネアンデルタール人由来のDNA領域が除去されずに残った可能性もあります。この場合、ヘテロ接合性を高め、有害な影響を減らすことにより、交雑個体群への選択的利点がもたらされます。ただ本論文は、ネアンデルタール人のゲノムに存在したアレルの有害性と、遺伝子移入されたハプロタイプに関する劣性もしくは相加的多様体の相対的影響の体系的定量化がさらに必要になる、と指摘しています。これにより、現生人類におけるネアンデルタール人の遺伝的影響およびその地域集団間の差について、より正確に理解できるようになるだろう、というわけです。
次に本論文は、遺伝子移入された機能的アレルについて検証しています。自然選択は、遺伝子移入された古代型機能的アレルに大きな影響を与えました。古代型遺伝子移入は、プロモーターやタンパク質コード領域のような機能的関連領域では、エンハンサーのような他の領域と比較して、それほど顕著ではないようです。ゲノム全体で規模がより大きいことを考えると、エンハンサーはネアンデルタール人のアレルで最多となる機能的要素と推測されます。したがって、ネアンデルタール人の遺伝子移入の表現型の影響のかなりの部分は、エンハンサー活性の変化に関連する、と予想されます。これに関して本論文は、ディープラーニングと組み合わせることで、ネアンデルタール人特有の遺伝的多様体が現生人類の表現型に与える影響、さらには地域集団間の差について、さらに理解できるようになるかもしれない、と展望しています。
次に本論文は、古代型機能的アレルのエピスタシスの不適合について検証しています。これまで、古代型ハプロタイプの調節効果を特徴づけるため、古代型と非古代型のアレルの相対的な発現が比較され、ネアンデルタール人のハプロタイプは一般的に発現水準が低くなる傾向にあり、それは脳と精巣で最も顕著である、と明らかになりました（関連記事）。これは、共通祖先を有する2子孫系統における不適合変異の固定というモデルで予測される、エピスタシス相互作用に起因するネアンデルタール人と現生人類の間の遺伝的不適合の発生を支持する、と解釈されています。現代人のX染色体と精巣付近での古代型系統の弱い発現は、交雑第一世代の繁殖能力が低いという見解を支持します（関連記事）。また、古代型ホモ属との交雑が、交雑個体の認知能力に影響を及ぼした可能性も示唆されています。本論文は、現生人類系統における機能的ネアンデルタール人アレルの除去に対するエピスタシス不適合の評価には、さらなる研究が必要と指摘しています。
また本論文は、古代型ホモ属からの遺伝子移入による適応度について検証しています。現代人のゲノムにおけるネアンデルタール人由来のDNA領域の全体的な有害性にも関わらず、出アフリカ直後の現生人類が新たな環境に適応するさいに、古代型DNAが有益だった、との見解が次第に受け入れられてきました。ただ、正の選択の検出に用いられてきた痕跡は古代型遺伝子移入により残されたものと類似しているので、古代型ホモ属からの適応的遺伝子移入事象の検出は困難な作業のままです。遺伝子移入の適応的性質を効率的に把握するため、古代型集団と特定の現代人集団で共有されたアレルの統計的枠組みが提案されています（関連記事）。これにより、体脂肪の特定タイプから熱を発生させることで、イヌイットの寒冷適応に貢献しているのではないか、とされていたTBX15やWARS2の多様体が、デニソワ人由来と推測されています。また、免疫機能については、古代型遺伝子移入により現生人類の一部集団の適応度が向上した、と推測されています。その中には、ヨーロッパにおいて現生人類が新たな細菌やウイルスに対抗するのに有益だった、と推測されているものもあります（関連記事）。
近年では、古代型ホモ属との交雑を通じて、失われた遺伝的多様性が回復された可能性についても注目されています。ネアンデルタール人など古代型ホモ属との交雑により適応的に遺伝子移入されたハプロタイプが、ネアンデルタール人固有ではない場合もあり、具体的にはOAS1遺伝子座です。現代ヨーロッパ人においてネアンデルタール人のハプロタイプとして存在するアレルのrs10774671-Gは、OAS1のスプライシングを変え、抗ウイルス活性を増加させます。興味深いことに、この多様体はアフリカ集団にも高頻度で存在します。これらの知見が示唆するのは、ユーラシアで起きたOAS1遺伝子座関連の遺伝子移入が、現生人類において出アフリカによるボトルネック（瓶首効果）で失われた有益なアレルを再移入した、と示唆します。まだ査読中の研究（Rinker et al., 2019）は、古代型ホモ属との交雑を通じての機能的アレルの再移入が一般的現象だった、と示唆します。しかし、そのような再移入された多様体が古代型遺伝子移入の適応的性質にどの程度寄与したのかは、現時点では未解決のままである、と本論文は指摘します。
本論文は最後に、ネアンデルタール人以外の古代型ホモ属からの遺伝子移入について言及しています。これまで、古代型遺伝子移入の機能的結果を理解する研究のほとんどは、おもにネアンデルタール人と現代ユーラシア人、とくにヨーロッパ人を対象としてきました。しかし、デニソワ人のゲノム配列も報告されており、古代ゲノムの数は増加しつつあります。これは、現代のゲノムから直接的に古代型DNA領域の識別を可能にするとともに、古代の集団多様性パターンと、絶滅人類およびその現生人類との交雑史の解明に役立ちます。たとえば、現代オセアニア人のゲノムにおける古代型系統の分析と定量化は、デニソワ人の過去の歴史と、オセアニアの早期現生人類の適応にデニソワ人が貢献した程度を理解する手がかりとなります。同様に、早期アフリカ人もまた未知の古代型人類と交雑した可能性が次第に支持されるようになっていますが（関連記事）、さらなる調査が必要になる、と本論文は指摘します。近年の古代DNA研究の進展は目覚ましく、私の知見・能力では全容を的確に理解することは無理ですが、少しずつ関連研究を追いかけていくつもりです。
参考文献：
Rinker DC. et al.(2019): Neanderthal introgression reintroduced functional ancestral alleles lost in Eurasian populations. bioRxiv.
https://doi.org/10.1101/533257
Rotival M, and Quintana-Murci L.(2020): Functional consequences of archaic introgression and their impact on fitness. Genome Biology, 21, 3.
https://doi.org/10.1186/s13059-019-1920-z
本論文はまず、ネアンデルタール人からの遺伝子移入のコストについて検証しています。ネアンデルタール人から現生人類へと伝えられたアレル（対立遺伝子）の大半は有害だった、と示唆されています。また、現時点で利用できるネアンデルタール人ゲノムから、その遺伝的多様性は低く、現生人類と比較して1/10程度の有効人口規模と示唆されています。その結果、ネアンデルタール人においては、自然選択によりそのゲノムから有害な変異を除去する効率は、現生人類よりも低かった、と予測されています（関連記事）。ネアンデルタール人と現生人類の交雑の前の段階では、有害なアレルのより少ない現生人類の方が、適応度は高かっただろう、というわけです。
有害な変異のほとんどが相加的と仮定すると、ネアンデルタール人のDNAは交雑後の現生人類のゲノムから急速に除去され、ユーラシアでは10%程度から現在の2～3%程度に低下する、と推定されました。ネアンデルタール人など古代型ホモ属からの遺伝子移入の割合は、遺伝子に対する選択圧の強さに大きく依存しています。逆に、有害な多様体が劣性（潜性）である場合、ネアンデルタール人由来のDNA領域が除去されずに残った可能性もあります。この場合、ヘテロ接合性を高め、有害な影響を減らすことにより、交雑個体群への選択的利点がもたらされます。ただ本論文は、ネアンデルタール人のゲノムに存在したアレルの有害性と、遺伝子移入されたハプロタイプに関する劣性もしくは相加的多様体の相対的影響の体系的定量化がさらに必要になる、と指摘しています。これにより、現生人類におけるネアンデルタール人の遺伝的影響およびその地域集団間の差について、より正確に理解できるようになるだろう、というわけです。
次に本論文は、遺伝子移入された機能的アレルについて検証しています。自然選択は、遺伝子移入された古代型機能的アレルに大きな影響を与えました。古代型遺伝子移入は、プロモーターやタンパク質コード領域のような機能的関連領域では、エンハンサーのような他の領域と比較して、それほど顕著ではないようです。ゲノム全体で規模がより大きいことを考えると、エンハンサーはネアンデルタール人のアレルで最多となる機能的要素と推測されます。したがって、ネアンデルタール人の遺伝子移入の表現型の影響のかなりの部分は、エンハンサー活性の変化に関連する、と予想されます。これに関して本論文は、ディープラーニングと組み合わせることで、ネアンデルタール人特有の遺伝的多様体が現生人類の表現型に与える影響、さらには地域集団間の差について、さらに理解できるようになるかもしれない、と展望しています。
次に本論文は、古代型機能的アレルのエピスタシスの不適合について検証しています。これまで、古代型ハプロタイプの調節効果を特徴づけるため、古代型と非古代型のアレルの相対的な発現が比較され、ネアンデルタール人のハプロタイプは一般的に発現水準が低くなる傾向にあり、それは脳と精巣で最も顕著である、と明らかになりました（関連記事）。これは、共通祖先を有する2子孫系統における不適合変異の固定というモデルで予測される、エピスタシス相互作用に起因するネアンデルタール人と現生人類の間の遺伝的不適合の発生を支持する、と解釈されています。現代人のX染色体と精巣付近での古代型系統の弱い発現は、交雑第一世代の繁殖能力が低いという見解を支持します（関連記事）。また、古代型ホモ属との交雑が、交雑個体の認知能力に影響を及ぼした可能性も示唆されています。本論文は、現生人類系統における機能的ネアンデルタール人アレルの除去に対するエピスタシス不適合の評価には、さらなる研究が必要と指摘しています。
また本論文は、古代型ホモ属からの遺伝子移入による適応度について検証しています。現代人のゲノムにおけるネアンデルタール人由来のDNA領域の全体的な有害性にも関わらず、出アフリカ直後の現生人類が新たな環境に適応するさいに、古代型DNAが有益だった、との見解が次第に受け入れられてきました。ただ、正の選択の検出に用いられてきた痕跡は古代型遺伝子移入により残されたものと類似しているので、古代型ホモ属からの適応的遺伝子移入事象の検出は困難な作業のままです。遺伝子移入の適応的性質を効率的に把握するため、古代型集団と特定の現代人集団で共有されたアレルの統計的枠組みが提案されています（関連記事）。これにより、体脂肪の特定タイプから熱を発生させることで、イヌイットの寒冷適応に貢献しているのではないか、とされていたTBX15やWARS2の多様体が、デニソワ人由来と推測されています。また、免疫機能については、古代型遺伝子移入により現生人類の一部集団の適応度が向上した、と推測されています。その中には、ヨーロッパにおいて現生人類が新たな細菌やウイルスに対抗するのに有益だった、と推測されているものもあります（関連記事）。
近年では、古代型ホモ属との交雑を通じて、失われた遺伝的多様性が回復された可能性についても注目されています。ネアンデルタール人など古代型ホモ属との交雑により適応的に遺伝子移入されたハプロタイプが、ネアンデルタール人固有ではない場合もあり、具体的にはOAS1遺伝子座です。現代ヨーロッパ人においてネアンデルタール人のハプロタイプとして存在するアレルのrs10774671-Gは、OAS1のスプライシングを変え、抗ウイルス活性を増加させます。興味深いことに、この多様体はアフリカ集団にも高頻度で存在します。これらの知見が示唆するのは、ユーラシアで起きたOAS1遺伝子座関連の遺伝子移入が、現生人類において出アフリカによるボトルネック（瓶首効果）で失われた有益なアレルを再移入した、と示唆します。まだ査読中の研究（Rinker et al., 2019）は、古代型ホモ属との交雑を通じての機能的アレルの再移入が一般的現象だった、と示唆します。しかし、そのような再移入された多様体が古代型遺伝子移入の適応的性質にどの程度寄与したのかは、現時点では未解決のままである、と本論文は指摘します。
本論文は最後に、ネアンデルタール人以外の古代型ホモ属からの遺伝子移入について言及しています。これまで、古代型遺伝子移入の機能的結果を理解する研究のほとんどは、おもにネアンデルタール人と現代ユーラシア人、とくにヨーロッパ人を対象としてきました。しかし、デニソワ人のゲノム配列も報告されており、古代ゲノムの数は増加しつつあります。これは、現代のゲノムから直接的に古代型DNA領域の識別を可能にするとともに、古代の集団多様性パターンと、絶滅人類およびその現生人類との交雑史の解明に役立ちます。たとえば、現代オセアニア人のゲノムにおける古代型系統の分析と定量化は、デニソワ人の過去の歴史と、オセアニアの早期現生人類の適応にデニソワ人が貢献した程度を理解する手がかりとなります。同様に、早期アフリカ人もまた未知の古代型人類と交雑した可能性が次第に支持されるようになっていますが（関連記事）、さらなる調査が必要になる、と本論文は指摘します。近年の古代DNA研究の進展は目覚ましく、私の知見・能力では全容を的確に理解することは無理ですが、少しずつ関連研究を追いかけていくつもりです。
参考文献：
Rinker DC. et al.(2019): Neanderthal introgression reintroduced functional ancestral alleles lost in Eurasian populations. bioRxiv.
https://doi.org/10.1101/533257
Rotival M, and Quintana-Murci L.(2020): Functional consequences of archaic introgression and their impact on fitness. Genome Biology, 21, 3.
https://doi.org/10.1186/s13059-019-1920-z
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