メラネシア人における古代型人類からの遺伝子移入
メラネシア人における古代型人類からの遺伝子移入に関する研究（Hsieh et al., 2019）が報道されました。日本語の解説記事もあります。人類は起源地から拡散していったさい、新たな環境に適応するよう、選択圧を受けたと考えられます。これはとくに現生人類（Homo sapiens）のアフリカから世界各地への拡散で注目されています。一塩基多型（SNVs）のゲノム調査からは、地域的な遺伝的適応と、現生人類がネアンデルタール人（Homo neanderthalensis）や種区分未定のホモ属であるデニソワ人（Denisovan）といった現生人類とは異なる古代型人類から交雑により獲得した遺伝子多様体と、その後の正の選択の証拠が得られてきました。
ゲノムの構造多型（SV）は50塩基対以上の欠失・挿入・重複・逆位多型の総称で、50塩基対より小さい欠失・挿入に相当するインデルや、1塩基対の置換である一塩基多型とは区別され、SVの中の欠失と重複はコピー数多型（CNVs）とも呼ばれます（関連記事）。より大きなコピー数多型は一般的に有害で、疾患と関連していますが、ヒトの適応的コピー数多型の事例も報告されてきました。しかし、現代人のコピー数多型が地域的適応の遺伝的基盤にどの程度貢献しているのか、他の人類から遺伝子移入されたコピー数多型が適応的選択の標的だったのかどうかについては、ほとんど知られていません。
本論文は、メラネシア人の間で古代型人類から選択的に遺伝子移入されたコピー数多型のゲノム規模の証拠を体系的に調査しました。メラネシア人は、熱帯の島環境に住んでいるため、植生・感染症・身体サイズへの適応を発達させた可能性があります。さらに、メラネシア人はその歴史のほとんど（過去5万年）で比較的孤立しており、外部集団からの主要な遺伝的影響は、過去3000年間のおもにアジア東部系集団からのものに限定されています。メラネシア人はまた、古代型人類ネアンデルタール人とデニソワ人（Denisovan）から、それぞれ1～3%と3～5%程度の遺伝的影響を受けており、古代型人類からの遺伝的影響は現代人の各地域集団の中では最大と推定されています。
本論文は、高品質なゲノム配列の得られている古代型人類3個体から、5135個のコピー数多型のデータベースを構築しました。この3個体とは、南シベリアのアルタイ山脈のデニソワ洞窟（Denisova Cave）で発見されたデニソワ人（関連記事）およびネアンデルタール人（関連記事）と、クロアチアのヴィンディヤ洞窟（Vindija Cave）で発見されたネアンデルタール人です（関連記事）。本論文は、これら古代型人類3人のコピー数多型データを、266人の現代人および72頭の非ヒト大型類人猿と比較しました。402個の人類特有のコピー数多型のうち、約13%となる51個はユーラシアの古代型人類3人と非アフリカ系現代人の間で共有されており、このうち一部は古代型人類から現生人類への遺伝子移入によりもたらされた可能性があります。本論文は、現代人の中でも、古代型人類から最も大きく遺伝的影響を受けているメラネシア人における、古代型人類からの遺伝子移入および選択されたコピー数多型を調査しました。
本論文の人口統計学的モデルでは、アジア東部人からメラネシア人への比較的高い遺伝子流動が示されます。メラネシア人でもとくに低地集団ではアジア東部系の遺伝的影響が高く、約1/3となります。メラネシア人の間で、正の選択の潜在的な兆候を示すコピー数多型37個が発見され、そのうち19個はおそらく古代型人類からの遺伝子移入と推測されました。適応的遺伝子移入のコピー数多型候補のうち、多くは代謝（ACOT1とACOT2など）、発達および細胞周期もしくはシグナル伝達（TNFRSF10DとCDK11AとCDK11Bなど）、免疫反応（IFNLR1など）と関連する遺伝子の近傍もしくはその内部に位置しますが、そのパターンは複雑です。
メラネシア人の16番染色体短腕（16p11.2）には、デニソワ人起源で、現代メラネシア人の祖先集団に17万～6万年前に遺伝子移入されたと推定される、383000塩基対以上の長大な重複が存在します。この重複は多様なメラネシア人集団において79%以上という高頻度で存在しますが、他の現代人地域集団にはほぼ見られず、正の選択の痕跡を示します。本論文はこの領域の重複が現生人類系統とデニソワ人系統で独立して起きた、と推測しています。
メラネシア人の8番染色体短腕（8p21.3）では、6000塩基対の欠失と、38000塩基対の重複からなるコピー数多型が確認され、このハプロタイプはネアンデルタール人起源で、12万～4万年前頃にネアンデルタール人から現生人類へと遺伝子移入された、と推測されています。このハプロタイプの割合はメラネシア人では44%ですが、他の現代人地域集団ではほぼ皆無です。本論文は、このコピー数多型において、メラネシア人における部分的な選択的一掃と一致する痕跡が確認される、と指摘しています。
人類集団における地域的適応の根底にある遺伝的多様体を特徴づけることは、人類進化研究において重要な目標の一つです。しかし、ほとんどの研究では、新しい有益な変異として生じるか、もしくはネアンデルタール人とデニソワ人など古代型人類との交雑により導入された、適応的な一塩基多型に注目してきました。ゲノムにおいてより多くの塩基対に影響を与える欠失もしくは重複を通じて生成されたコピー数多型の適応的役割は、より強い選択圧を受けるという証拠にも関わらず、ほとんど調査されていないため、あまりよく理解されていませんでした。
本論文は、古代型人類と現代人のゲノム配列により、適応的な遺伝子移入のコピー数多型遺伝子座を特定し、特徴づけました。本論文は、選択的および適応的な遺伝子移入コピー数多型の増加の、人類進化における潜在的役割を強調します。近隣の遺伝子座に作用する正の選択に起因する潜在的な「ヒッチハイク」効果の可能性は除外できないものの、候補となる遺伝子座の周囲の大きな効果の他の機能的変異（たとえば、非同義多様体）が欠如していることは、これらの選択兆候の基盤が、本論文で特定された層別化されたコピー数多型と、おそらくはその内部の遺伝子にあった、と示唆されます。
遺伝子型と表現型との関係についての理解が限られているため、16番染色体短腕（16p11.2）と8番染色体短腕（8p21.3）のコピー数多型の機能的予測は困難ですが、16番染色体短腕には胚発達における制御に影響するかもしれない、ヒト特有の遺伝子重複拡大と関連する適応的兆候が含まれています。この遺伝子座は複雑な再発生の構造的再配列も示しており、自閉症の一因との関連が指摘されています。8番染色体短腕（8p21.3）では、メラネシア人のDUP10Dアレル（対立遺伝子）は、ネアンデルタール人に由来し、ヒトの骨格筋の既知の制御兆候と重なる、近隣の欠失を伴っています。
大きなゲノムの獲得と喪失には、生物の表現型に影響を及ぼし得る遺伝子を作る可能性があります。さまざまな古代型人類と現生人類との間の遺伝子流動に関する理解が進むにつれて、古代型人類から現生人類へと継承された遺伝子多様体が、アフリカから世界各地へと拡散した現生人類にとって、新たな環境への適応に有利に作用した、との見解が定着してきました。移入されたコピー数多型も、有益なアレルの貯蔵庫として機能することにより、アフリカから新たな環境に拡散してきた現生人類とって重要な役割を果たしたかもしれない、と本論文は推測します。
本論文はさらに、メラネシア人のコピー数多型の研究により、現在の参照ゲノムには欠けている大規模な遺伝的多様性がある、と指摘します。現代人集団において特徴づけられる大規模な遺伝的多様性と遺伝子の理解の進展には、コピー数多型の研究による参照ゲノムの発展が必要というわけです。本論文は、現生人類と古代型人類との交雑だけではなく、現代人の遺伝的基盤をさらに深く理解するための方法を提示したという点でも、大いに注目されます。今後、他の地域集団でも同様の研究が進めば、現生人類と古代型人類との交雑も含めて、さまざまな側面でこれまでには気づかれなかった新たな知見が得られるのではないか、と期待されます。
参考文献：
Hsieh P. et al.(2019): Adaptive archaic introgression of copy number variants and the discovery of previously unknown human genes. Science, 366, 6463, eaax2083.
https://doi.org/10.1126/science.aax2083
ゲノムの構造多型（SV）は50塩基対以上の欠失・挿入・重複・逆位多型の総称で、50塩基対より小さい欠失・挿入に相当するインデルや、1塩基対の置換である一塩基多型とは区別され、SVの中の欠失と重複はコピー数多型（CNVs）とも呼ばれます（関連記事）。より大きなコピー数多型は一般的に有害で、疾患と関連していますが、ヒトの適応的コピー数多型の事例も報告されてきました。しかし、現代人のコピー数多型が地域的適応の遺伝的基盤にどの程度貢献しているのか、他の人類から遺伝子移入されたコピー数多型が適応的選択の標的だったのかどうかについては、ほとんど知られていません。
本論文は、メラネシア人の間で古代型人類から選択的に遺伝子移入されたコピー数多型のゲノム規模の証拠を体系的に調査しました。メラネシア人は、熱帯の島環境に住んでいるため、植生・感染症・身体サイズへの適応を発達させた可能性があります。さらに、メラネシア人はその歴史のほとんど（過去5万年）で比較的孤立しており、外部集団からの主要な遺伝的影響は、過去3000年間のおもにアジア東部系集団からのものに限定されています。メラネシア人はまた、古代型人類ネアンデルタール人とデニソワ人（Denisovan）から、それぞれ1～3%と3～5%程度の遺伝的影響を受けており、古代型人類からの遺伝的影響は現代人の各地域集団の中では最大と推定されています。
本論文は、高品質なゲノム配列の得られている古代型人類3個体から、5135個のコピー数多型のデータベースを構築しました。この3個体とは、南シベリアのアルタイ山脈のデニソワ洞窟（Denisova Cave）で発見されたデニソワ人（関連記事）およびネアンデルタール人（関連記事）と、クロアチアのヴィンディヤ洞窟（Vindija Cave）で発見されたネアンデルタール人です（関連記事）。本論文は、これら古代型人類3人のコピー数多型データを、266人の現代人および72頭の非ヒト大型類人猿と比較しました。402個の人類特有のコピー数多型のうち、約13%となる51個はユーラシアの古代型人類3人と非アフリカ系現代人の間で共有されており、このうち一部は古代型人類から現生人類への遺伝子移入によりもたらされた可能性があります。本論文は、現代人の中でも、古代型人類から最も大きく遺伝的影響を受けているメラネシア人における、古代型人類からの遺伝子移入および選択されたコピー数多型を調査しました。
本論文の人口統計学的モデルでは、アジア東部人からメラネシア人への比較的高い遺伝子流動が示されます。メラネシア人でもとくに低地集団ではアジア東部系の遺伝的影響が高く、約1/3となります。メラネシア人の間で、正の選択の潜在的な兆候を示すコピー数多型37個が発見され、そのうち19個はおそらく古代型人類からの遺伝子移入と推測されました。適応的遺伝子移入のコピー数多型候補のうち、多くは代謝（ACOT1とACOT2など）、発達および細胞周期もしくはシグナル伝達（TNFRSF10DとCDK11AとCDK11Bなど）、免疫反応（IFNLR1など）と関連する遺伝子の近傍もしくはその内部に位置しますが、そのパターンは複雑です。
メラネシア人の16番染色体短腕（16p11.2）には、デニソワ人起源で、現代メラネシア人の祖先集団に17万～6万年前に遺伝子移入されたと推定される、383000塩基対以上の長大な重複が存在します。この重複は多様なメラネシア人集団において79%以上という高頻度で存在しますが、他の現代人地域集団にはほぼ見られず、正の選択の痕跡を示します。本論文はこの領域の重複が現生人類系統とデニソワ人系統で独立して起きた、と推測しています。
メラネシア人の8番染色体短腕（8p21.3）では、6000塩基対の欠失と、38000塩基対の重複からなるコピー数多型が確認され、このハプロタイプはネアンデルタール人起源で、12万～4万年前頃にネアンデルタール人から現生人類へと遺伝子移入された、と推測されています。このハプロタイプの割合はメラネシア人では44%ですが、他の現代人地域集団ではほぼ皆無です。本論文は、このコピー数多型において、メラネシア人における部分的な選択的一掃と一致する痕跡が確認される、と指摘しています。
人類集団における地域的適応の根底にある遺伝的多様体を特徴づけることは、人類進化研究において重要な目標の一つです。しかし、ほとんどの研究では、新しい有益な変異として生じるか、もしくはネアンデルタール人とデニソワ人など古代型人類との交雑により導入された、適応的な一塩基多型に注目してきました。ゲノムにおいてより多くの塩基対に影響を与える欠失もしくは重複を通じて生成されたコピー数多型の適応的役割は、より強い選択圧を受けるという証拠にも関わらず、ほとんど調査されていないため、あまりよく理解されていませんでした。
本論文は、古代型人類と現代人のゲノム配列により、適応的な遺伝子移入のコピー数多型遺伝子座を特定し、特徴づけました。本論文は、選択的および適応的な遺伝子移入コピー数多型の増加の、人類進化における潜在的役割を強調します。近隣の遺伝子座に作用する正の選択に起因する潜在的な「ヒッチハイク」効果の可能性は除外できないものの、候補となる遺伝子座の周囲の大きな効果の他の機能的変異（たとえば、非同義多様体）が欠如していることは、これらの選択兆候の基盤が、本論文で特定された層別化されたコピー数多型と、おそらくはその内部の遺伝子にあった、と示唆されます。
遺伝子型と表現型との関係についての理解が限られているため、16番染色体短腕（16p11.2）と8番染色体短腕（8p21.3）のコピー数多型の機能的予測は困難ですが、16番染色体短腕には胚発達における制御に影響するかもしれない、ヒト特有の遺伝子重複拡大と関連する適応的兆候が含まれています。この遺伝子座は複雑な再発生の構造的再配列も示しており、自閉症の一因との関連が指摘されています。8番染色体短腕（8p21.3）では、メラネシア人のDUP10Dアレル（対立遺伝子）は、ネアンデルタール人に由来し、ヒトの骨格筋の既知の制御兆候と重なる、近隣の欠失を伴っています。
大きなゲノムの獲得と喪失には、生物の表現型に影響を及ぼし得る遺伝子を作る可能性があります。さまざまな古代型人類と現生人類との間の遺伝子流動に関する理解が進むにつれて、古代型人類から現生人類へと継承された遺伝子多様体が、アフリカから世界各地へと拡散した現生人類にとって、新たな環境への適応に有利に作用した、との見解が定着してきました。移入されたコピー数多型も、有益なアレルの貯蔵庫として機能することにより、アフリカから新たな環境に拡散してきた現生人類とって重要な役割を果たしたかもしれない、と本論文は推測します。
本論文はさらに、メラネシア人のコピー数多型の研究により、現在の参照ゲノムには欠けている大規模な遺伝的多様性がある、と指摘します。現代人集団において特徴づけられる大規模な遺伝的多様性と遺伝子の理解の進展には、コピー数多型の研究による参照ゲノムの発展が必要というわけです。本論文は、現生人類と古代型人類との交雑だけではなく、現代人の遺伝的基盤をさらに深く理解するための方法を提示したという点でも、大いに注目されます。今後、他の地域集団でも同様の研究が進めば、現生人類と古代型人類との交雑も含めて、さまざまな側面でこれまでには気づかれなかった新たな知見が得られるのではないか、と期待されます。
参考文献：
Hsieh P. et al.(2019): Adaptive archaic introgression of copy number variants and the discovery of previously unknown human genes. Science, 366, 6463, eaax2083.
https://doi.org/10.1126/science.aax2083
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